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一、目的與背景

流化床制粒技術(shù)因集混合、制粒、干燥于一體，在中藥浸膏粉制粒中應(yīng)用廣泛。本研究針對(duì)5種藥用輔料（糊精、甘露醇、微晶纖維素、乳糖、可溶性淀粉），分別以純化水、5% PVP-K30、5% HPMC為粘合劑進(jìn)行流化床制粒，通過分析7項(xiàng)物性指標(biāo)（含水量、成型率、粒徑分布寬度、休止角、松密度、振實(shí)密度、壓縮度），探究輔料及粘合劑對(duì)顆粒質(zhì)量的影響，為中藥浸膏粉輔料篩選提供依據(jù)。

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中成藥大多數(shù)是以浸膏作原料，一般具有色澤重、易吸潮和口味不良等局限，需要通過添加藥用輔料制成顆粒加以解決[1]。藥用輔料是生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時(shí)所用的賦形劑和附加劑，不同藥劑對(duì)輔料用量需求不同，單一輔料用量可高達(dá) 20 %[2]。有關(guān)藥用輔料作用、選用和安全性的研究報(bào)道較多[2-4]，同時(shí)涉及藥用輔料選用的研究報(bào)道多趨向于針對(duì)某種具體的藥物制劑[5-7]，而關(guān)于藥用輔料單獨(dú)進(jìn)行制粒，探索分析其顆粒指標(biāo)特性的研究未見報(bào)道。由于缺乏對(duì)藥用輔料制備顆粒特性的研究了解，藥物制劑篩選藥用輔料往往會(huì)存在一定的盲目性。流化床制粒集混合、制粒、干燥多功能于一體，較濕法制粒具有污染機(jī)會(huì)少、生產(chǎn)周期短、輔料量少等優(yōu)點(diǎn)，是中成藥制粒的常用方法[8]。本文采用流化床對(duì)藥用輔料進(jìn)行制粒，通過主成分分析方法研究顆粒物性指標(biāo)特性，探討藥用輔料對(duì)顆粒物性質(zhì)量的影響，旨在為根據(jù)中藥浸膏粉的特性針對(duì)性的選用輔料進(jìn)行制粒研究提供參考和依據(jù)。

二、材料與方法

1.1材料

1.1.1 儀器

LGL005沸騰制粒機(jī)（山東新馬制藥裝備有限公司）；MA160-1CN 型水分測(cè)定儀（賽多利斯科學(xué)儀器（北京）有限公司）；BT-1000 型粉體綜合特性測(cè)定儀（丹東百特儀器有限公司）；Mastersizer3000 型激光粒度儀（英國(guó)馬爾文儀器有限公司）。

1.1.2 試藥

糊精（批號(hào) ：1811001，曲阜市天利藥用輔料有限公司）；甘露醇（批號(hào) ：1901001，廣西南寧化學(xué)制藥有限責(zé)任公司）；微晶纖維素（批號(hào) ：180807A，曲阜市天利藥用輔料有限公司）；乳糖（批號(hào) ：1804007，江蘇道寧藥業(yè)有限公司）；可溶性淀粉（批號(hào) ：1806009，西安天正藥用輔料有限公司）；聚維酮（PVP-K30）（批號(hào) ：K301809001，上海浦力膜制劑輔料有限公司）；羥丙基甲基纖維素（HPMC）（批號(hào) ：H811093，麥克林 MACKLIN）。

1.2方法

1.2.1 顆粒制備方法

分別以糊精、甘露醇、微晶纖維素、乳糖和可溶性淀粉為單一制粒輔料，稱取重量均為 800 g，分別以純化水、5 % PVP-K30、5 %HPMC 作為粘合劑進(jìn)行流化床制粒，粘合劑用量均為700 ml，流化床操作技術(shù)參數(shù)見表1。成粒后繼續(xù)干燥，水分控制在 3 % 以下，過 20 目篩網(wǎng)整粒，取出備用。

表1.

1.2.2 成型率測(cè)定方法

將制備好的顆粒稱重，先過一號(hào)篩，再過五號(hào)篩，收集能通過一號(hào)篩但不能通過五號(hào)篩的顆粒，稱重。成型率計(jì)算公式 ：成型率 =過篩后顆粒質(zhì)量 / 過篩前顆粒質(zhì)量 ×100 %。

1.2.3 粒徑分布測(cè)定方法

取待測(cè)顆粒約 1.0 g，置于 Mastersizer 3000 激光粒度儀干法測(cè)定器中，以空氣為分散媒介，測(cè)定粉體的粒徑及粒徑分布[9]。以d0.1、d0.5、 d0.9 表征粉體的粒徑，并計(jì)算粒徑分布寬度（Span），Span =（ d0.9 - d0.1）/d0.5。

1.2.4 含水量和休止角測(cè)定方法

取待測(cè)顆粒約2.0 g，置于水分測(cè)定儀中測(cè)定含水量 ；采用 BT-1000型粉體綜合特性測(cè)定儀按照休止角 θr 的測(cè)定方法測(cè)定顆粒的休止角 θr。

1.2.5 密度及壓縮度測(cè)定方法

采用 BT-1000 型粉體綜合特性測(cè)定儀，按照松裝密度的檢測(cè)方法和振實(shí)密度測(cè)定方法分別測(cè)定顆粒松密度（ρb）和振實(shí)密度（ρt），壓縮度（Cp）由松密度和振實(shí)密度計(jì)算而得[9]，壓縮度（Cp）=（ρt-ρb）*一百%/ρt。

1.2.6 數(shù)據(jù)處理

試驗(yàn)數(shù)據(jù)以 3 個(gè)平行樣品的平均值表示。采用 IBM. SPSS Statistics 21.0 軟件對(duì)輔料制成的 15 種顆粒的 7 項(xiàng)物性指標(biāo)進(jìn)行 Pearson 相關(guān)性分析和主成分分析，通過分析顆粒物性指標(biāo)主成分的特征值和貢獻(xiàn)率，對(duì)不同輔料制成的顆粒的物性質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)[10]。

三、結(jié)果與分析

2.1顆?？疾熘笜?biāo)的確定及測(cè)定結(jié)果

制粒工藝要在保證顆粒成型率合格的前提下，具有良好的流動(dòng)性、可壓性和適當(dāng)?shù)念w粒強(qiáng)度，集中反映在顆粒的含水量、成型率、粒徑分布寬度、休止角、堆密度、振實(shí)密度和壓縮度等物性指標(biāo)上[11]。因此，實(shí)際生產(chǎn)中采用顆粒的含水量、成型率、粒徑分布寬度、休止角、松密度、振實(shí)密度和壓縮度等指標(biāo)評(píng)價(jià)顆粒的流動(dòng)性與可壓性。各輔料制成 15 種顆粒的物性指標(biāo)結(jié)果見表2。

顆粒含水量影響顆粒流動(dòng)性、性狀、貯存以及后續(xù)的壓片等工藝。由表2 可知，乳糖及甘露醇制成的顆粒含水量均較低，糊精及可溶性淀粉制成的顆粒含水量均較高。乳糖和甘露醇制成的顆粒成型率較高，糊精和可溶性淀粉制成的顆粒成型率較低，各輔料以水為粘合劑，制成的顆粒成型率較差。顆粒的粒徑分布寬度越小，表明顆粒的粒度越集中，分布越均勻。糊精制成的顆粒粒徑分布較集中較均勻，各輔料以水為粘合劑制成的顆粒的粒徑分布均勻性較差。休止角的大小反映粉末顆粒之間相對(duì)運(yùn)動(dòng)自由程度，休止角越大，表明流動(dòng)性越差?？扇苄缘矸壑瞥傻念w粒休止角相對(duì)較小，乳糖和微晶纖維素制成的顆粒休止角相對(duì)較大。壓縮度可以有效地反映顆粒的凝聚性和流動(dòng)性，一般認(rèn)為，壓縮度在 20% 以下時(shí)流動(dòng)性較好，壓縮度增大流動(dòng)性下降[12]。微晶纖維素、甘露醇、糊精和可溶性淀粉以 HPMC 為粘合劑制成的顆粒壓縮度均在 20 % 以下，表明顆粒的流動(dòng)性較好。

2.2顆粒主要物性指標(biāo)相關(guān)性分析

對(duì)不同輔料制成的 15 種顆粒的 7 項(xiàng)物性指標(biāo)進(jìn)行 Pearson 相關(guān)性分析，結(jié)果見表3。粒徑分布寬度與成型率呈顯著負(fù)相關(guān)，表明顆粒粒徑分布寬度影響顆粒的成型率。粒徑分布寬度與松密度及振實(shí)密度呈極顯著正相關(guān)，表明顆粒粒徑分布寬度影響顆粒的松密度及振實(shí)密度。成型率與振實(shí)密度呈顯著負(fù)相關(guān)，表明顆粒成型率的變化影響振實(shí)密度。松密度與振實(shí)度呈極顯著正相關(guān)，表明顆粒松密度的變化影響顆粒振實(shí)密度。成型率與松密度呈極顯著負(fù)相關(guān)，表明顆粒成型率的變化影響松密度。振實(shí)密度與壓縮度呈顯著正相關(guān)，表明顆粒振實(shí)密度的變化影響壓縮度。

2.3顆粒指標(biāo)主成分分析

對(duì)不同輔料制成的 15 種顆粒 7 項(xiàng)物性指標(biāo)原始數(shù)值經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理后進(jìn)行主成分分析。由表4 可知，初始特征值大于 1 的主成分有三個(gè)，且這三個(gè)主成分的方差貢獻(xiàn)率之和在 85 % 以上，即代表性較大，其余成分的初始特征值均趨于平坦且數(shù)值小于 1，即代表性較小。顆粒物性指標(biāo)前三個(gè)主成分的方差貢獻(xiàn)率分別為 46.645 %、24.237 %、14.640 %，累積方差貢獻(xiàn)率為 85.714%，也可看出三個(gè)主成分具有顯著代表性。

表4

顆粒物性指標(biāo)的主成分載荷矩陣結(jié)果見表5，可反映各主成分對(duì)顆粒物性指標(biāo)的影響程度。由表5 可知，對(duì)di一主成分產(chǎn)生正向影響的物性指標(biāo)有粒徑分布寬度、振實(shí)密度、松密度和壓縮度。其中，振實(shí)密度的載荷數(shù)zui大，數(shù)值為 0.942，其次為粒徑分布寬度，數(shù)值為 0.854。成型率的載荷數(shù)較高，但對(duì)di一主成分產(chǎn)生負(fù)向影響。由表 3 可知，粒徑分布寬度與松密度和振實(shí)密度呈極顯著正相關(guān)，與成型率呈顯著負(fù)相關(guān)，松密度與振實(shí)度呈極顯著正相關(guān)，振實(shí)密度與壓縮度呈顯著正相關(guān)，即粒徑分布寬度的變化，均可直接或間接影響成型率、松密度、振實(shí)密度和壓縮度，因此將粒徑分布寬度作為di一主成分的代表指標(biāo)。對(duì)第二主成分產(chǎn)生負(fù)向影響的物性指標(biāo)有含水量和壓縮度，對(duì)第二主成分負(fù)向影響zui大的是含水量，載荷數(shù)為 -0.857。第二主成分正向影響中，以成型率的載荷數(shù)zui大，載荷數(shù)為 0.639，其次是休止角。第二主成分大時(shí)，成型率和休止角會(huì)相應(yīng)增大，而含水量和壓縮度這兩個(gè)指標(biāo)值會(huì)減小。第三主成分正向影響的指標(biāo)有休止角和壓縮度，以休止角的載荷數(shù)zui大，載荷數(shù)為 0.733。對(duì)第三主成分產(chǎn)生負(fù)向影響的物性指標(biāo)中，負(fù)向影響zui大的是松密度和振實(shí)密度，以松密度的載荷數(shù)zui大，載荷數(shù)為 -0.480。第三主成分大時(shí)，休止角和壓縮度會(huì)相應(yīng)增大，而松密度和振實(shí)密度這兩個(gè)指標(biāo)值會(huì)減小。

表5

由表 5 可知，對(duì) 3 個(gè)主成分均產(chǎn)生負(fù)向影響的物性指標(biāo)是含水量，表明含水量越小越好。中藥浸膏一般吸濕性強(qiáng)，制得顆粒的含水量越低越能減少顆粒之間的聚集和結(jié)塊現(xiàn)象，保持顆粒良好的流動(dòng)性，所以顆粒的含水量越小越好[11]。針對(duì)吸濕性較強(qiáng)的中藥浸膏，可以選用吸濕性較弱的輔料進(jìn)行中和，但在實(shí)際流化床制粒過程中，由于干燥工藝水平限制和物料性質(zhì)影響，難以完全去除顆粒中的含水量。

四、討論

藥用輔料流化床制備的顆粒質(zhì)量涉及因素較為復(fù)雜，不但與輔料自身性質(zhì)有關(guān)，而且還與流化床制粒工藝參數(shù)有關(guān)，同時(shí)還與粘合劑的種類和用量等因素有關(guān)。根據(jù)顆粒粉體的物理特性，將顆粒粉體學(xué)性質(zhì)歸納為均一性、堆積性、流動(dòng)性、可壓性和穩(wěn)定性5 個(gè)方面[13]。松密度和振實(shí)密度用于顆粒粉體堆積性的表征，粒徑分布寬度用于顆粒粉體均一性的表征，休止角和壓縮度用于顆粒粉體流動(dòng)性的表征。通過相關(guān)性分析結(jié)果可知，松密度、振實(shí)密度、粒徑分布寬度、壓縮度有顯著相關(guān)性或極顯著相關(guān)性，表明顆粒粉體堆積性、均一性和流動(dòng)性存在一定相互關(guān)系。

五、結(jié)論

選用含水量、成型率、粒徑分布寬度、休止角、松密度、振實(shí)密度和壓縮度等 7 項(xiàng)指標(biāo)作為顆粒質(zhì)量的評(píng)價(jià)指標(biāo)，能夠反映顆粒的流動(dòng)性與可壓性等物性質(zhì)量狀況。不同藥用輔料制備的顆粒物性質(zhì)量存在差異，乳糖和甘露醇以水為粘合劑制成的顆粒物性質(zhì)量較好，可溶性淀粉以 HPMC 為粘合劑制成的顆粒物性質(zhì)量較差。從制藥工藝角度考慮，由于顆粒質(zhì)量最終是體現(xiàn)在壓片質(zhì)量上，單一從顆粒指標(biāo)評(píng)價(jià)顆粒物性質(zhì)量難免存在局限性，后續(xù)研究應(yīng)結(jié)合壓片質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)分析。